Храм начал строится в 1866 году на средства прихожан. Особо из них можно выделить Бориса Ипатьевича Колпаченкова и Алексия Ивановича Леднева, которые помогли в строительстве собора не только деньгами, но и стройматериалами. Окончательно церковь была построена с двумя престолами через шесть лет и сразу же стала называться соборной.
Главный престол, во имя Казанской иконы Божией Матери, был освящен симбирским епископом Евгением 19-го июля 1872 года. Через пять месяцев был освящен престол в приделе во имя святого благоверного князя Александра Невского. По благословению владыки Евгения его освятил первый настоятель Казанского собора протоиерей о. Арсений Успенский. Интересно, что этот престол был устроен по желанию сызранских богомольцев в память избавления Государя Императора Александра 11 (посетившего город Сызрань в 1871 году ) от руки замышлявшего убийство Димитрия Каракозова.
В 1887 году были расписаны масляными красками внутренние стены собора. К 1898году Казанский собор был значительно расширен за счет пристроя тра-пезной части и стал выглядеть более величественным. В 1900 году собор посетил епископ Симбирский Никодим. Вот его впечатления о нем:
«Просторный и величественный Сызранский собор, расширенный пристроем с западной стороны может считаться первым в Симбирской епархии, а по тому громадному количеству бывающих здесь богомольцев вполне соответствует своему назначению…»
Большому испытанию подвергся Казанский собор 5 июля 1906 года, во время сильного пожара в Сызрани. Весь город был охвачен огнем, и собор среди пламени, как мученик на костре, возвышался своей величественной колокольней. Уцелел он благодаря сторожу, вовремя потушившему перекинувшийся на храм огонь. Сгорела только храмовая сторожка и частично обгорела колокольня, которые быстро были восстановлены.
После Октябрьской революции 1917 года Казанский собор избежал разрушения и долгое время оставался действующим храмом. Но в 30-е годы, в самом раз-гаре борьбы с религией, закрыли его. Выписка из заседания малого президиума Средневолжского края свидетельствует: «Протокол № 67 от 13 февраля 1932 года. Постановили: закрыть в г. Сызрани церкви: Засызранскую, Казанский собор, Вознесенскую, Всехсвятскую…»
Начавшаяся в 1941 году Великая Отечественная война, а вернее та помощь. которую Церковь и верующие оказывали фронту, заставили власти изменить церковную политику . В 1944 году собор был снова открыт. Конечно, к этому моменту от храма остались по существу только голые стены, и все пришлось начинать заново. Люди приносили хранившиеся у них иконы, собирали деньги на проведение реставрационных работ. Так Казанский собор начал обретать свою вторую жизнь. В послевоенный период он активно участвовал в миротворческом движении за предотвращение новой войны. В фонд мира собор ежегодно сдавал больше средств, чем все сызранские предприятия, организации и учреждения.
В 60-х годах в храме устроены еще два престола: во имя св. равноап. князя Владимира и в честь иконы Введение Пресвятой Богородицы. Таким образом, Казанский собор стал четырех-престольным.